Gece yarısından sonra artan şiddetli tipi yüzünden Doğu Ekspresi artık yoluna devam edemez durumdadır. Yılın bu zamanlarında lüks tren tamamen doludur. Ertesi sabah yapılan kontroller sonucu tüm yolcuların sağ salim trende olduğu anlaşılır. Ancak, defalarca bıçaklanarak öldürülen Amerikalı yolcunun kompartımanının kapısı içeriden kilitlidir.

Sonunda, trende yolculuk etmekte olan Hercule Poirot cinayeti incelemeye başlar. Ancak kimi yolcular, cinayetin izlerini yok edebilmek için yaşlı dedektifin dikkatini dağıtma- ya çalışırlar. Poirot, kehanet sayılabilecek bir saptamayla cinayeti bir değil iki şekilde çözümlemeyi başarır.